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制药工业混合设备的选用原则

  制药工业混合设备的选用原则 撰稿人:田耀华 发布时间:2008 年 10 月 17 日 阅读次数:2167 1、制药工业混合设备的一般选型原则 (1)确定操作目的和被混合物料性能。其中,操作目的包括:混合均匀度要求、生产能力、无菌生产 还是非无菌生产;物料性能包括:粒子大小、密度和表观密度、休止角、流动性、附着性和凝聚性、 含水量等。 (2)根据上述基本条件,对照(表 1)初步确定合适的混合机型,并根据操作条件等其它因素确定混合机 型。 (3)所需考虑的操作条件等其它因素有:(1)混合机装载系数、混合时间、原料组分比及各组分加 入方法、混合均匀度、取样等;(2)用于无菌生产或非无菌生产,关系到最后容器的可灭菌性; (3)装料、卸料、粉尘、密封、有效清洗性等。 (4)每批混合量的估算: Ve=V╳ε;W= Ve╳ρ 式中,Ve 为混合机的有效容积(m3),V 为混合机的全容积(m3),ε 为混合机的装载系数,ρ 为混 合物料的表观密度(t/ m3)。 当计算生产能力时还要考虑到:装卸料时间、混合时间、清洗消毒(或灭菌)时间、班产要求等。 表 1: 注:(1)〇为适合,△为可以使用,空格为不适用;(2) 类似 Bolz-Summix 圆锥螺杆混合器不计入表 内行星锥形栏内。 2、制药工业混合设备选择的一般方法 基于粉体混合操作的复杂性,特别是粉体物料的性质对混合效果影响很大,故对大规模制药生产来 说,有一定困难。在混合机选型时,除掌握上述一般原则外,还要加入选型的一般方法。常用选型 的方法有:类比法、小试法和中试法。 2.1、类比法 药厂根据物料,参照同行厂家选用的机型,可以较快选定自己所需的混合机机型。该方法的优点是 方便简洁,选型的投资较少、失误也较少。但首要条件是要掌握他人选型时所不完善的一面,这点 很难,一旦遇到失误的类比线、小试法 药厂根据物料,参照混合机生产厂家技术资料和上述表格,初步选定小试机型进行试验,在小试中 要测定混合机的性能、混合均匀度、最佳混合状态等。 在小试中,可选定几种混合机进行对比实验,然而按照下列原则最终选定混合机:(1)混合均匀度和 混合所需的时间;(2)设备、能耗、维修和操作等费用的综合比较;(3)安装条件和生产条件的等。 根据试验分析结论,确定机型。如对选定产品还有不满意的地方,可向厂方提出修正要求,使之更 适合生产要求。 2.3、中试法 对大型混合设备选型来说,有时仅用小试结果还不够,最好还要进行中试,中试的目的是验证小试 的结果,同时为选型提供进一步的依据,但注意几点:(1)中试设备规模越接近所选用的设备规格, 其试验结果越可靠;(2)由于粉体混合设备放大系数数据研究发表甚少,因此中试需与设备厂紧密配 合,还应把注意力放在混合均匀度、功率变化、混合时间及混合启动等问题上。也只有中试结果与 小试结果相一致后,进一步选型才能有可靠依据;(3)中试时,应尽可能采用给定过程的物料,与小 试物料相一致。 3、粉体混合设备用于无菌生产注意点的探讨 在无菌原料药的混合中常遇到通常混合设备(除料斗式混合机)的容器不能拆卸而无法彻底清洗和有 效灭菌的问题。通常对非无菌原料药来说,容器内部清洗手工还是能达到清洗验证要求的,并采用 置入酒精来消毒方法也是可行的,而对无菌原料药来说,此法是有违工艺要求。问题的症结在哪里 呢?出在混合容器的不可拆和目前混合机不能附置 CIP/SIP 功能等问题上。 倘如无菌原料药的质量控制再严格一点,原始的手工清洗和不完善的灭菌方法已不能应对,此法更 淡不上能贴近 cGMP 可说明性和可追溯性的要求。因为在《药品生产验证指南》中指出:“无菌性及 不溶性微粒的污染是无菌原料药区别于非无菌原料药的两大主要特征,也是生产工艺中与控制的最 重要项目之一。由于无菌原料药绝大部分是在以后的制剂加工中不再做灭菌或其它处理的无菌药品, 其生产环境和使用设备与 GMP 中对该类药品加工工艺和环境的要求是一致的。”同时,要求“无菌原 料生产设备清洗中漂洗检测项目中,不溶性微粒为大于 10μm 和小于 25μm 的不溶性微粒控制在 10 个/ml 以下,且无大于 25μm 的不溶性微粒。”关键一点是《药品生产验证指南》认为:“无菌原料药 生产工艺中所使用的设备是直接接触药品的,在生产前对它们进行灭菌通常是用蒸汽在线进行灭菌 其内部,再用福尔马林喷雾方法与环境一起将设备的外表灭菌。”这就对混合设备提出了至少能方便 拆卸清洗的要求,也就是与物料直接接触零件能完全方便的拆卸。同样,无菌环境使用设备的至关 重要的要求就是清洗后的灭菌,通常灭菌的方法有湿热、干热、滤过、辐射及环氧乙烷灭菌法等, 其中最有效和直接的方法是湿热和干热灭菌。对设备来说,至少应该方便拆卸后去灭菌,也就是与 物料直接接触零件能彻底有效灭菌。由此看来,寻觅方便混合和清洗的设备在无菌原料药生产设备 应用中尤为重要。

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